杜立林实验室揭示可省却必需基因的普遍性与规律性

2019年3月1日，我所杜立林实验室在《Nature Communications》发表题为“Systematic analysis reveals the prevalence and principles of bypassable gene essentiality”的文章。该文章首次对基因必需性省却这一现象进行了系统深入的研究。

根据基因对细胞生长的重要性可将其分为两类：被敲除后细胞不能生长的必需基因（essential genes），和被敲除后细胞依然可以生长的非必需基因（non-essential genes）。与非必需基因相比，必需基因往往参与更基础的生物学过程，在进化中也更为保守。在开发抗病原体药物和抗肿瘤药物时，也通常要求这些药物的靶点蛋白是病原体和肿瘤细胞中的必需基因所编码的。然而，基因的必需性并非是一成不变的。有些基因的必需性可以丢失，即可以从必需基因变为非必需基因。有多大比例的必需基因可以发生必需性丢失？以什么样的方式发生？背后又有什么样的规律？这些既是重要的生物学基本问题，同时也有药物开发上的意义。

文献中零星地报道过一种现象，敲除一个必需基因所造成的致死表型能被另一基因的突变或者过表达挽救，也就是说，一个基因的必需性可以因另一基因的遗传改变而丢失。这是一种特殊的基因间的遗传相互作用，但尚未被系统深入地分析过，也还没有名字。杜立林实验室将这种遗传相互作用命名为必需性省却（bypass of essentiality），英文缩写为BOE；将能导致必需性丢失的突变或者过表达称作必需性省却抑制子（BOE suppressor）；并将可通过这种方式丢失必需性的基因称作可省却必需基因（bypassable essential genes）（图一）。

图一  可导致必需性省却的三种单基因改变

在“Systematic analysis reveals the prevalence and principles of bypassable gene essentiality”一文中，杜立林实验室利用化学诱变、转座子诱变、以及过表达质粒文库这三种不同的遗传操作手段，系统地对单细胞真核模式生物粟酒裂殖酵母Schizosaccharomyces pombe二号染色体左臂上的必需基因开展了必需性省却抑制子的筛选，最终发现在被分析的142个必需基因中，高达27%是可省却必需基因（图二）。这一发现提示，基因必需性省却不是一种罕见现象，而是有相当高的普遍性。

图二  粟酒裂殖酵母二号染色体左臂上必需基因的必需性省却分析

通过分析142个必需基因中可省却必需基因与不可省却必需基因的差别，杜立林实验室发现了可省却必需基因的三个规律性特征。第一个特征是可省却必需基因的重要性偏低，丢失后对系统的扰动偏弱。这一特征体现为可省却必需基因被破坏之后往往要经过更长的时间细胞才会停止生长（slow lethality）（图三）。第二个特征是可省却必需基因大多在物种间存在必需性的差别，提示必需性省却这一现象有进化上的意义。第三个特征是编码同一蛋白复合体不同亚基的必需基因往往或者都可被省却，或者都不可被省却。利用这些必需性省却背后的规律，文章中对可省却必需基因进行了预测。

图三 基因被破坏后停止生长的快慢与基因可省却性之间关系的示意图

文章中还探究了必需性省却的机制，发现激活潜藏冗余性（dormant redundancy）是有旁系同源基因（paralog）情况下的一种普遍的必需性省却机制。另外，文章还发现必需性省却遗传相互作用能用来预测基因间功能上的联系，并成功地利用这种预测能力揭示了若干基因的功能。

该研究工作被《Nature Communications》接收后，杜立林实验室应 Nature Research Ecology & Evolution Community 邀请，为“文章背后的故事”专栏（Behind the Paper channel）撰写了题为 “A ten-year pursuit of bypassable gene essentiality”的网页文章（链接为 https://natureecoevocommunity.nature.com/channels/521-behind-the-paper/posts/43892-a-ten-year-pursuit-of-bypassable-gene-essentiality）。

杜立林实验室的李俊博士、王海涛博士以及王伟涛博士为文章的共同第一作者，杜立林博士为通讯作者。其他作者包括杜立林实验室的张晓然博士、索芳、任静怡、毕莹、薛英喜、胡雯博士以及董梦秋实验室的董梦秋博士。该研究由自然科学基金、科技部和北京市政府资助，在北京生命科学研究所完成。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-08928-1