邵峰实验室发现NAIP家族蛋白具有免疫受体功能，能识别细菌鞭毛素和三型分泌系统，并激活炎症小体介导的抗细菌天然免疫反应。

    2016年4月25日，我所邵峰博士实验室在Journal of Experimental Medicine杂志发表题为“Genetic functions of the NAIP family of inf­ammasome receptors for bacterial ligands in mice”的文章。该文章通过基因敲除的方法，在小鼠水平证明了NAIP家族蛋白具有免疫受体功能，识别细菌鞭毛素和三型分泌系统，激活炎症小体介导的抗细菌天然免疫反应。

    炎症小体是继Toll样受体后最近几年刚刚发现的，被认为可以感知进入细胞质的外源分子的天然免疫信号通路，在拮抗病原菌感染中起重要作用。炎症小体在感受到来自病原菌的模式信号分子后，通过激活炎性caspase-1，进而导致白介素（IL-1b和IL-18）等炎症因子的成熟和分泌，并同时诱导一种被称为“pyroptosis”（焦亡）的细胞炎性坏死。邵峰博士实验室于2011年和2013年分别在Nature和PNAS杂志上首次报道了NLR蛋白的一个亚家族——NAIP家族具有炎症小体受体的功能，直接识别来自病原菌的不同配体分子。人基因组只编码一种NAIP蛋白（hNAIP），而小鼠则包括7个Naip基因，其中四个（Naip1/2/5/6）在常用的C57BL/6品系中有表达；这两篇论文通过细胞水平的实验证明NAIP5/6能够识别细菌鞭毛素蛋白(flagellin)，NAIP2识别病原菌三型分泌系统基座蛋白，而NAIP1和hNAIP 则是三型分泌系统通道蛋白的受体。NAIP蛋白作为受体直接结合这些细菌来源的保守分子后，招募下游接头分子NLRC4并组装形成NAIP/NLRC4炎症小体复合物，激活caspase-1介导的炎症反应。

    上述研究尽管在生物化学水平有力证明了NAIP蛋白的炎症小体受体功能，但在整体动物水平NAIP受体是否能够特异性识别细菌分子以及在抗细菌感染中发挥什么样的功能还有待进一步深入研究。小鼠的7个Naip基因在基因组上临近排列，同源性超过80%，这使得实现单个Naip基因敲除在技术上有一定的困难。在这项新的研究中，邵峰实验室的研究人员通过传统的同源重组方式构建了Naip5基因敲除的小鼠，同时还利用TALEN基因编辑技术分别构建了Naip1和Naip2敲除的小鼠。通过在这些基因敲除小鼠以及小鼠来源的巨噬细胞上的一系列实验，研究人员确认了不同Naip基因编码的蛋白确实能够特异性地识别其相应的细菌配体分子，Naip基因缺失的小鼠对过量细菌配体诱导的、过度炎症小体激活导致的小鼠死亡显示出特异性地抑制作用。他们还发现，这些高度相似的NAIP受体蛋白在遗传上没有功能冗余性，多种不同的细菌感染实验结果表明，在某些感染中，单个NAIP受体分子介导的炎症反应显示出明显的优势性，但多数革兰氏阴性细菌则可被多个NAIP受体分子识别，从而使得宿主能更有效地应对细菌的免疫防御逃逸。通过沙门氏菌感染小鼠的实验，邵峰实验室的研究人员证实了NAIP受体蛋白可以通过识别细菌保守分子激活炎症小体，发挥清除细菌，促进小鼠存活的重要功能。该研究弥补了长期以来在NAIP/NLRC4炎症小体领域遗传学上的空白，而对NAIP/NLRC4炎性小体在拮抗致病菌中重要作用的确认也为治疗和控制感染性疾病提供了思路。

    我所邵峰实验室的博士后赵越和2010级PTN项目研究生石建金为本文共同第一作者；邵峰实验室研究生史旭炎和王宇鹏对本研究也有重要贡献，本研究也得到了转基因动物中心王凤超博士的大力帮助；邵峰博士为本文通讯作者。该研究由科技部973项目，北京市政府北京学者计划，国家自然科学基金委员会，中科院先导计划以及美国HHMI资助，在北京生命科学研究所完成。