杜立林实验室发现一种新的基因组保护机制

2017年5月25日，我所杜立林实验室在《Molecular Cell》在线发表题为“SUMO-Targeted DNA Translocase Rrp2 Protects the Genome from Top2-Induced DNA Damage”的研究论文。该论文发现一个名为Rrp2的DNA移位酶通过阻止DNA拓扑异构酶Ⅱ（Top2）的降解来避免Top2毒剂（Top2 poisons）所造成的基因组损伤。

Top2毒剂通过稳定Top2反应过程中形成的Top2与DNA共价连接的中间体，对基因组稳定性造成影响。一些Top2毒剂如依托泊苷（etoposide）等被应用于癌症的临床治疗。还有多种Top2毒剂以天然产物的形式在自然界和人们的日常饮食中广泛存在。因此研究细胞抵御Top2毒剂的机制有重要的理论和应用意义。

杜立林实验室的研究人员通过对裂殖酵母全基因组缺失突变体文库的筛选发现DNA移位酶Rrp2的缺失会显著增强细胞对依托泊苷的敏感性。这一表型与Top2的苏素化（SUMOylation）修饰相关。他们证明在Rrp2缺失突变体中，苏素靶向的泛素连接酶（SUMO-targeted ubiquitin ligase, STUbL）促进被苏素修饰的Top2的降解，从而在基因组上有共价连接的Top2的位置造成更严重的DNA损伤。Rrp2具有苏素结合能力，能与STUbL竞争结合被苏素修饰的Top2分子；同时Rrp2利用移位酶活性，将被苏素修饰的Top2从DNA上移除。通过上述两种机制，Rrp2抑制了STUbL对Top2的降解。另外，他们还发现芽殖酵母中Rrp2的同源蛋白Uls1也行使类似的抵御Top2毒剂的功能，说明这一基因组保护机制在真核生物中普遍存在。

杜立林实验室博士后魏祎为论文的第一作者。论文的其他作者还包括杜立林实验室的研究生刁丽雪、博士后王海涛、生物信息分析员索芳以及董梦秋实验室的卢珊博士和董梦秋博士。杜立林博士为本文的通讯作者。此项研究由科技部、北京市政府和国家自然科学基金资助，在北京生命科学研究所完成。

文章链接：http://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(17)30273-3