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科研进展

袭荣文实验室发现炎症相关结直肠癌新机制

发布时间:2017/11/28

    2017年11月27日,我所袭荣文实验室在《Gastroenterology》杂志发表了题为“BMI1 and MEL18 Promote Colitis-Associated Cancer in Mice via REG3B and STAT3”的研究论文。该研究发现了一个BMI1/MEL18直接调控的肿瘤抑制因子Reg3b,该因子通过抑制STAT3的活性进而抑制炎症相关结直肠癌(CAC)肿瘤的生长。




    炎症相关结直肠癌(CAC)是结直肠癌的一个亚型主要有炎症性肠病,如溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)发展而来,CAC难以治疗,有很高的死亡率。多梳家族蛋白 (PcG) 是一类抑制基因表达的表观遗传分子,由于在多种癌症中高表达一般被认定为是致癌基因,但它们在肿瘤细胞中的表达异常和癌症发生发展中的作用及机制尚不清楚。本研究旨在阐明多梳家族成员中的Bmi1和Mel18蛋白在小鼠CAC发生发展中的作用,阐明这些致癌基因的分子机制对了解它们在癌症中作用有重要的意义。

    研究人员首先制备Bmi1和Mel18的肠道上皮细胞特异性敲除小鼠,发现Bmi1或者Mel18单独缺失不会对AOM-DSS引起的小鼠肠道肿瘤造成影响,但是这两种基因的共同缺陷能有效抑制CAC小鼠模型中肿瘤的发生发展。进一步研究发现了一类新的PcG的调控基因Reg3b。在CAC模型中,双敲除小鼠的肠上皮中Reg3b的表达显著升高。发现Reg3b的表达可以抑制IL-6 / IL-11介导的STAT3活化,而STAT3的活化是炎症促进CAC肿瘤的发生和发展的关键分子机制。

    研究人员发现Reg3b的肠道上皮细胞特异性缺失能恢复Bmi1和Mel18敲除后的肿瘤生长。此外,与遗传实验结果一致,重组REG3B蛋白能显著抑制CAC肿瘤发生过程中的肿瘤起始和生长。人的同源蛋白REG3β同样能抑制STAT3的活性,而且在结直肠癌病人的肿瘤中REG3β的表达与STAT3的活化水平及癌症患者的存活期有明显负相关的联系。BMI1和MEL18抑制Reg3b表达从而引起CAC肿瘤发生的实验结果证明Reg3b是一个新的由PcG蛋白调控的肿瘤抑制基因。这一发现为CAC肿瘤的防治和治疗提供了新策略。

    袭荣文实验室的刘希成博士为论文的第一作者。论文的其他作者还包括北京生命科学研究所和第四军医大学的研究人员。该研究由国家科技部、自然科学基金和北京市科委资助,在北京生命科学研究所完成。