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科研进展

细胞命运的执行:一个“滚雪球”般的驱动机制

发布时间:2017/12/22


在果蝇肠上皮前体细胞分化为肠内分泌细胞的过程中,Phyllopod介导了一个正反馈环路,如“滚雪球”般使细胞命运的执行因子在细胞中的不断表达和积累,从而驱动了肠内分泌细胞的分化与成熟。[图:石梦丽 ]




20171221日,袭荣文实验室在《Stem Cell Reports》杂志在线发表了题为A Phyllopod-Mediated Feedback Loop Promotes Intestinal Stem Cell Enteroendocrine Commitment in Drosophila的研究论文。该研究发现在果蝇肠道干细胞(intestinal stem cell, ISC)向肠内分泌细胞(enteroendocrine cell, EE)分化的过程中,存在一种通过连接蛋白Phyllopod Phyl)介导的正反馈调控机制。这一机制使得转录因子Pros不断在前体细胞中积累,从而驱动了EE细胞的分化与成熟。


在果蝇的肠道中,上皮的稳态主要通过ISC的活性来进行维持。通过细胞命运的决定,ISC可以分化成具有吸收功能的肠细胞(Enterocyte, EC)和具有分泌功能的EE细胞。Delta-Notch信号通路的激活,促进ISCEC方向的分化。而ISC如何实现通往EE方向的细胞命运决定,目前还知之甚少。两年前,袭荣文实验室发现了一个名为Ttk69的抑制肠内分泌细胞分化的关键基因。在ISC中敲除Ttk69 会导致干细胞无限制生成肠内分泌细胞,导致肠内分泌细胞样肿瘤。尽管在Ttk69下游起作用的、由一系列转录因子组成的调节通路得到了解析,Ttk69本身是如何调控的尚不清楚。


已知在果蝇的外周感觉器官和视网膜细胞发育中,Ttk可以被SinaPhyl在转录后水平上调节,并影响细胞的特化。研究人员因此探索了E3泛素化连接酶Sina及连接蛋白Phyl在肠道上皮中对Ttk69的可能的调节作用。遗传学实验证明Phyl SinaEE分化过程中的重要调控因子。将phyl Sina基因进行突变或敲低均会导致ISC不能分化形成EE细胞,从而导致EE细胞在肠上皮中的缺失。相反,过表达phyl基因则会导致肠道干细胞的增殖以及EE细胞的大量分化与积累,最终形成肠内分泌细胞样肿瘤。进一步的研究表明Phyl作为连接蛋白可以将Sina连接到底物Ttk69上,通过对Ttk69的降解解除对下游AS-C基因的抑制作用,实现ISCEE细胞方向的分化。有趣的是,AS-C基因的表达能进一步激活phyl基因的表达,从而建立起一个正反馈调控机制。与此现象一致的是,免疫染色显示Phyl蛋白特异的在正在进行分化的EE前体细胞中表达和积累。


因此研究人员提出,在ISCEE细胞分化的过程中,存在着一个包括PhylSinaTtk69AS-C在内的正反馈调控通路,这一正反馈调控机制可以保证分化过程中的细胞快速有效地积累重要的命运执行因子(如转录因子Pros),从而避免细胞命运执行的不确定性, 比如细胞分化方向的改变或者干细胞逆分化的发生,因此保证了组织器官的稳态平衡。这一机制可能作为一种常规策略普遍存在于包括哺乳动物在内的多种生物体中,因而对今后的相关研究可能具有重要的借鉴意义。


北京生命科学研究所与北京协和医学院联合培养的博士生殷畅为本论文第一作者,袭荣文博士为本论文通讯作者。该研究由科技部国家重点研发计划、973项目、及北京市政府资助,在北京生命科学研究所完成。