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科研进展

汤楠实验室首次观察到了肺泡发育过程并揭示了肺泡上皮细胞分化的机制

发布时间:2018/02/06

201825日,我所汤楠实验室在《Developmental cell》以封面文章的形式发表了题为“The strength of mechanical forces determines the differentiation of alveolar epithelial cells”的研究论文。文章利用活体实时成像技术,首次直观地描述了肺泡发育过程,并进一步阐明了在细胞因子与机械力的双重调控下肺泡上皮细胞分化的过程



上图为汤楠实验室为《Developmental Cell》封面提供的图案,中国风的莲藕代表肺泡祖细胞,荷叶代表扁平的肺泡一型细胞,花苞则代表立方体的肺泡二型细胞。本图案由石孟利制作


早在300年前,科学家们就发现在肺脏中存在无数个环形的蜂窝状空腔,在这些空腔中,外界和血液的氧气和二氧化碳完成气体交换。这些空腔就是现在我们所熟知的,与我们肺脏气体交换功能息息相关的肺泡。

肺泡是如何发育而来的呢?一般认为,人体肺的发育最早从怀孕第三周就开始了, 最初只是一个气管起源于胚胎的前肠内胚层,随着早期气管与食管的分开, 开始了肺气管的分支发育过程。这个分支过程不只单纯地增加了肺气管的数目,还刺激了周围间质中血管的发育,这为胚胎后期建立气血屏障(包括肺泡上皮细胞和毛细血管),实施气体交换奠定了基础。胚胎育后期,在枝状的末气管末端开始发育出囊泡状的肺泡,与此同,肺泡上皮祖胞会分化为两种细胞:扁平的肺泡一型胞(alveolar type I cells, AT1)和立方体状的肺泡二型胞(alveolar type I cells, AT2)。其中,扁平的一型细胞主要参与形成气血屏障,行使气体和液体交换功能;立方体的二型细胞,一方面分泌表面活性物质以降低肺泡表面张力,另一方面,在成年肺泡中,二型细胞还是肺泡上皮干细胞,在肺泡损伤的情况下,参与肺泡再生。可见,肺泡祖细胞的分化是肺泡形成的关键。

那么肺泡祖细胞是如何特异分化为一型细胞和二型细胞的呢?尽管人们很早就认识到肺泡上皮胞正常分化人的生存和正常生活具有至关重要的作用,但对于肺泡祖细胞分化的具体机制,目前仍知之甚少。主要的原因是肺泡的程非常复杂。肺泡的发育既涉及组织形态变化,又涉及细胞命运选择,既受羊水等体液因素的影响,又受肺脏生物物理学变化的调控。传统的小鼠遗传学和组织化学分析不足以研究这个复杂的动态发育过程。运用实时动态成像的方法来直接察肺泡育和细胞分化的程可能是最好的研究肺泡育的方法。但由于胚胎肺组织脆弱、胎肺呼吸运动、胎心跳动等因素,对胚胎后期肺的活体成像难度较大。







左图显示的是肺气管分支末端从胚胎期(E16.5 A and A’)开始囊性形变,逐渐在 E17.5 B and B’)到 E18.5C and C’)形成早期肺泡的形态变化.这个发育过程既复杂又迅速短暂。



实验室的研究者利用双光子成功实现了对小鼠活体及体外培养胎肺的实时动态成像,实现肺泡程的实时观测。通实时动态成像系系追踪手段相合的实验方法,研究者发现在肺泡祖胞开始分化之前,部分肺泡祖胞会在成纤维细胞生因子(Fibroblast Growth Factors 10, FGF10)的诱导下,向基底伸出由肌球蛋白构成的足。随后部分祖胞的胞体迁移到末气管基底basal side)。随着胚胎的育,肺的呼吸运开始增,羊水被吸入到末气管中。种呼吸运动对肺泡祖生机械力,从而致没有迁移的那部分肺泡祖胞被拉伸成扁平状并最分化成肺泡一型胞。而迁移的那部分肺泡祖端(apical side)表面的减小,以及富集肌蛋白,从而可以抵抗胚胎呼吸运动产生的机械力,并持了胞的立方体胞形, 最终这部分肺泡祖胞分化成肺泡二型胞。








左图显示在羊水的压力下,已经迁移的肺泡祖细胞 (D)因为apical surface的减小和enriched myosin,从而可以抵抗吸入羊水产生的机械力,维持了这些细胞的立方体细胞形态,最终分化成肺泡二型细胞 (F)。 而没有迁移的肺泡祖胞 (E)在吸入羊水的压力下被拉伸成扁平状并最分化成肺泡一型G


这项研究首次证明了肺泡祖胞的分化受到胞生因子和机械力的共同控,为体内很多干胞的增殖分化研究提供了新的思路。另一方面,早在1941年,Dr. Potter等就发现羊水减少可致严重的肺发育不全。羊水减少后出生的胎儿虽然有多个器官和组织的改变,但基本都会死于肺功能不全,这就是临床上较常见的波特合征(Potters Syndrome 1:4000)。另外,一些早产儿在肺泡上皮细胞分化完成前就出生了,因为呼吸机压力的不适当应用,亦会造成终身肺功能不全。该项研究的发现对今后诸如此类疾病的合理防和治具有重要参考价值。











图总结了肺泡程,羊水偏少会致肺泡空腔减小和更多肺泡二型胞的生,抑制肺泡祖胞的迁移对导致更多肺泡一型胞的生。


北京生命科学研究所和中国农业大学联合培养博士李蛟为本文第一作者。该论文的其他作者还包括汤楠实验室王诤,姜克武,褚琦琦和李娟。汤楠博士为本文通讯作者。该研究由中国国家重点研究与发展项目资助,在北京生命科学研究所完成。