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科研进展

Journal of Cell Biology | 王涛实验室揭示细胞自噬在内质网蛋白错误折叠引发的神经退行性疾病中的病理作用

发布时间:2023/04/10

本篇文章报道了一项关于内质网应激和视网膜炎的重要研究,发现PERK信号通路可以保护野生型视紫红质免受自噬降解,为治疗相关疾病提供了新的思路。作者利用果蝇模型,通过化学诱变和遗传筛选,鉴定出perk和eIF2Bα两个基因突变体,发现它们能够增强突变型视紫红质对野生型视紫红质的显性负性作用。进一步研究表明,PERK/eIF2α通路能够抑制IRE1/XBP1通路的过度激活,从而阻止细胞自噬和内质网自噬的发生,保持视紫红质的稳态。上调PERK的表达能够减缓果蝇感光细胞退化。这一研究揭示了内质网自噬在视网膜炎中的病理作用,并表明增强PERK活性可用于治疗内质网应激相关疾病。


2023年4月6日,北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院王涛实验室在《Journal of Cell Biology》杂志发表题为 “PERK prevents rhodopsin degradation during retinitis pigmentosa by inhibiting IRE1-induced autophagy” 的研究论文。研究人员发现PERK信号通路在维持视紫红质蛋白稳态方面发挥着关键作用,这一作用是通过抑制IRE1途径诱导的细胞自噬来实现的。


在神经退行性疾病中,经常可以观察到由蛋白质错误折叠引发的持续性内质网应激,包括常染色体显性色素性视网膜炎(adRP, autosomal dominant retinitis pigmentosa)。该疾病中受到影响的神经元是视网膜感光细胞,编码其光受体蛋白视紫红质(Rho, rhodopsin)的基因突变是导致adRP的主要原因。adRP患者所携带的最为常见的视紫红质突变为 Pro23His(RHOP23H)。之前的研究表明,突变型视紫红质会错误折叠并积累在内质网中,进而影响野生型视紫红质的表达甚至定位,最终导致感光细胞功能障碍。


为了揭示突变型视紫红质发挥显性负性效应的分子机制,本文作者通过在野生型果蝇眼睛感光细胞中引入绿色荧光蛋白GFP标记的突变型视紫红质Rh1P37HRh1P37H对应哺乳动物的RHOP23H)构建了adRP果蝇模型。同时在该模型中引入红色荧光蛋白RFP标记的野生型视紫红质(Rh1-RFP)以实时检测突变型视紫红质对野生型视紫红质的显性负性作用。作者通过化学诱变和高通量遗传筛选分离出2个基因突变体,perk12eIF2Bα39,其能够特异性降低Rh1-RFP的荧光强度并且增强Rh1P37H-GFP荧光(图1),即突变型视紫红质的显性负性作用被增强了。这一结果提示内质网应激条件下,PERK通路对于维持野生型视紫红质稳态有重要作用。


图1 perk和eIF2Bα突变打破了adRP果蝇模型Rh1P37H的视紫红质稳态



通过进一步研究,作者阐明了PERK信号通路是内质网应激状态下维持视紫红质稳态的主要途径。持续内质网应激时PERK/eIF2α保持激活状态并抑制IRE1/XBP1活性,此时阻断PERK/eIF2α通路会引起IRE1/XBP1的过度激活从而引发细胞自噬(autophagy),并最终通过内质网自噬(ER-phagy)选择性降解野生型视紫红质(图2)。并且,在adRP果蝇模型中上调PERK的表达可以阻止自噬的发生并减缓果蝇感光细胞退化。这些发现揭示了内质网自噬在adRP中的病理作用,并表明增强PERK活性可用于治疗内质网应激相关疾病。


图2 PERK在突变型Rh1P37H诱导的长期内质网压力下发挥细胞保护作用的模式图



王涛实验室的博士研究生赵宁为本文的第一作者,王涛博士为通讯作者。其他作者包括王涛实验室的博士研究生李宁。北京生命科学研究所影像中心、电镜中心、核酸测序中心、蛋白质组中心以及中科院遗传与发育研究所的电镜中心为本研究提供了重要支持。该项研究获得科技部、国家自然科学基金委、北京市政府和清华大学资助,在北京生命科学研究所完成。



论文链接

https://www.rupress.org/jcb/article-lookup/doi/10.1083/jcb.202208147