Angew. Chem. | 李超课题组发展了一种化学选择性构建C(sp2)–C(sp3)键的新方法

在药物研发中，化学小分子的三维立体程度越高，其与靶标的特异性结合能力可能越强，因此具有更高的临床成功率。季碳中心的引入可以极大地提高小分子的三维立体程度。因此，开发一种直接向平面芳环体系中引入季碳中心的方法，能够为小分子药物的研发提供很好的帮助。过渡金属催化的交叉偶联反应是构建C(sp²)–C(sp³)键的强大策略之一，其中芳基溴化物和碘化物是这类反应中常用的芳基来源。如果能够高效的区分同一芳环上碘和溴基团的反应性，那么这些官能团就可以以迭代的方式依次官能团化，从而增加分子的复杂度，提高平面芳香体系的三维立体程度。

北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院的李超课题组(www.lichaolab.com)在Angew. Chem. Int. Ed.杂志上在线发表题为“Nickel-Catalyzed C–I-Selective C(sp²)–C(sp³) Cross-Electrophile Coupling of Bromo(iodo)arenes with Alkyl Bromides”的研究论文。该论文报道了以烷基溴化物和溴碘代芳烃为底物，在金属镍和富电子三齿配体的催化作用下，化学选择性地在C(sp²)–I处发生还原偶联，生成带有包括三级烷基在内的多种烷基侧链的芳基溴化物。

该种还原偶联策略具有广泛的底物适用范围，如下图所示，对于三级烷基溴化物和含有各种取代基的溴碘代芳烃，都能以优异的C(sp²)–I选择性和中等以上的收率构建带有溴代芳基的季碳中心。同时，一级和二级烷基溴也可以被应用于该反应。在官能团耐受性方面，该反应可兼容酯基，酰胺，羰基，醚，硅基，Boc, Ts, 以及未保护的吲哚等官能团。

该C(sp²)–I选择性还原偶联反应部分底物范围

除此之外，作者运用该方法，实现了不同的烷基溴化物和溴碘代芳烃的一锅式迭代还原偶联反应，实现了对芳环的“程序化编辑”。更重要的是该方法还被应用于简化一些生物活性分子的合成，如下图所示，在大麻素类似物(–)-CP55，940和辣椒素受体调节剂中间体的合成中，该方法可以将原有的4~7步的路线缩短到1~2步；在扳手醇类似物的合成中，该方法可替代原有低区域选择性Friedel-Crafts烷基化反应。这体现出了这种方法的优异步骤经济性和实用性。

该C(sp²)–I选择性还原偶联反应在简化生物活性分子合成中的应用（图片源于Angew. Chem.）

机理研究表明：在该反应条件下，锌粉只能将Ni^II还原到Ni^I，并且催化活性物种对烷基溴的活化要先于对对溴碘苯的氧化加成，这与传统的还原偶联反应机理有所不同。结合其他大量的机理实验和DFT计算，作者提出了可能的反应机理：Ni^I配合物I通过单电子转移过程活化烷基溴化物，生成Ni^II配合物III和烷基自由基IV。其次，Ni^II配合物捕获烷基自由基生成Ni^III配合物V，该配合物被锌粉还原后生成Ni^I–烷基配合物VI。随后在三级烷基–Ni^I配合物与芳基碘作用的过程中，由于三级烷基自由基较大的空间位阻，导致在氧化加成中会首先通过过渡态IX形成三级自由基X和Ni^II芳基配合物XI，再通过一个外层自由基结合的机理生成季碳产物VIII。而对于一级和二级烷基–Ni^I配合物来讲，其可以通过与芳基碘发生直接氧化加成生成Ni^III络合物VII，最后经还原消除生成目标产物。相关DFT计算也揭示了溴/碘选择性产生的原因。

推测反应机理（图片源于Angew. Chem.）

综上，李超课题组开发了一种溴碘代芳基化合物和三级烷基溴化物参与的C(sp²)–I选择性还原交叉偶联的方法，构建了带有溴代苯基的季碳中心，同时该方法也适用于一级和二级烷基溴的还原偶联。这种温和的还原偶联反应不仅具有广泛的底物适用范围和出色的官能团耐受性，还在活性分子的合成中证明了其优越性。考虑到该类反应产物中保留了C(sp²)–Br，可以对芳环进行进一步官能团化，因此该方法具有很好的应用前景。

该项目由李超实验室的2020级TIMBR项目博士研究生英晓媛，李玉玺博士和技术员李路洋共同完成。李超博士为本文的通讯作者。