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科研进展

Chem | 齐湘兵实验室首次开发了烷基锆不对称自由基偶联方法

发布时间:2023/05/11

本文研究首次开发了简单可见光促进的镍催化烷基锆硼试剂与芳基、烷基卤化物的不对称自由基偶联方法,实现了具有手性中心的二级烷基硼试剂的高效立体选择性合成。这类具有高合成应用价值的手性烷基硼化合物,可以在保留手性中心的情况下立体专一性地衍生出大量手性分子。此外,该不对称偶联工作涵盖了以芳基碘为亲电试剂C(sp3)–C(sp2)不对称偶联及以烷基溴为亲电试剂的C(sp3)–C(sp3) 不对称偶联。在反应拓展中,该反应在烷基、芳基等共50余种包含醇、酰胺、酯、酮、腈等高活性、敏感官能团的底物中,同时展现了出色的反应效率和高对映选择性,其最高对映选择性在C(sp3)–C(sp2)以及C(sp3)–C(sp3)不对称偶联中均超过99%ee。



2023年5月4日,北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院齐湘兵课题组在Cell press旗下化学旗舰期刊《Chem》杂志在线发表了题为“Visible-light-induced enantioselective radical cross-coupling of C(sp3)-borazirconocene”的研究工作。以sp3杂化原子为主的手性分子,因其构型特异、三维结构复杂、拥有优异的物理性质和成药性,使这类小分子更容易在生物体内和具备手性特征的靶点结合,并在近年批准的新药中占绝对主导地位(J. Med. Chem., 2019, 6752)。而此类分子独特的立体骨架结构往往依赖大量的手性中心以及与之关联的化学键,但目前精准修饰、构建手性化学键,特别是手性C(sp3)–C(sp3)化学键的方法不足,严重限制了这类手性药物分子的合成与优化效率。本研究首次开发了简单可见光促进的镍催化烷基锆硼试剂与芳基、烷基卤化物的不对称自由基偶联方法,实现了具有手性中心的二级烷基硼试剂的高效立体选择性合成而基于这类具有高合成应用价值的手性烷基硼化合物,可以在保留手性中心的情况下立体专一性地衍生出大量手性分子。


烷基锆由于可以通过天然丰富的烯烃在温和条件下通过氢锆化制备,并且具备优异官能团耐受性、独特的光活性和远程金属迁移等优点,已成为非常实用的有机合成试剂被广泛应用到药物分子,功能材料等合成中。然而烷基锆在不对称催化和手性合成中的应用非常有挑战性目前为止仅有两例被开发出来,分别是不对称共轭加成(ACA)(Nat. Chem., 2012, 649)不对称烯丙基烷基化(AAA)(Nature, 2015, 351)反应。在此之外,烷基锆试剂在更为实用和广谱的不对称交叉偶联反应中的应用尚未攻克。为解决此科学难题,齐湘兵实验室在原创的可见光促进镍催化烷基锆交叉偶联化学基础上(Chem, 2020, 675),融合了烷基锆可控“链行走”的优势(J. Am. Chem. Soc., 2020, 11506),通过设计不同的手性配体高对映选择性地构建了广谱的C(sp3)–C(sp3)和C(sp3)–C(sp2)碳碳键,高效制备了在合成化学领域具有实际应用价值的手性有机硼试剂。本研究是首个使用烷基锆试剂与非活化卤代烃进行不对称交叉偶联反应,同时在反应机理上也是在不对称偶联领域中最具挑战的自由基立体选择性偶联研究。



在本文的工作中,齐湘兵实验室进行了一系列条件筛选,以手性邻二胺类配体为立体选择性控制源,采用蓝光 LED 照射和金属镍络合物催化,成功地合成了手性烷基硼试剂。该不对称偶联工作涵盖了以芳基碘为亲电试剂C(sp3)–C(sp2)不对称偶联及以烷基溴为亲电试剂的C(sp3)–C(sp3) 不对称偶联。在反应拓展中,该反应在烷基、芳基等共50余种包含醇、酰胺、酯、酮、腈等高活性、敏感官能团的底物中,同时展现了出色的反应效率和高对映选择性,其最高对映选择性在C(sp3)–C(sp2)以及C(sp3)–C(sp3)不对称偶联中均超过99%ee,且平均值达到93.5%ee。除了底物范围的拓展,本文还探索了将烷基锆的制备过程与不对称偶联反应相结合实现“一锅法”合成产物,药物中间体和天然分子合成,以及通过烷基锆的“链行走”能力在不同烯烃混合反应中实现了归一化产物的合成尝试,均表现出优异的应用潜力。


此外,在机理研究中,作者通过自由基捕获以及电子自旋共振(EPR)实验捕获并验证了烷基锆硼试剂在LED蓝光照射下产生了烷基硼自由基,并通过α-溴代环丙烷的开环自由基钟实验侧面验证了低价态锆络合物的存在。这两点实验证据佐证了烷基锆硼受到蓝光照射均裂的可能性。基于这一发现本文推测了自由基类型镍催化的交叉偶联机理。然而有别于传统的单配体单金属催化机制,在本文的工作中,作者发现在N,N-二甲基-1,2-二苯基乙二胺配体催化的C(sp3)–C(sp2)不对称偶联反应中,产物的ee值与配体的ee值呈现凹型的非线性关系。而在N,N-二乙基-1,2-二苯基乙二胺催化的C(sp3)–C(sp3) 不对称偶联反应中则呈现线性关系,由此作者推测在C(sp3)–C(sp2)不对称偶联反应中,手性决定步骤中为双配体单金属的ML2催化模式,而在C(sp3)–C(sp3)不对称偶联反应中则为单配体单金属ML模式。除此之外,在反应动力学实验中作者发现,在C(sp3)–C(sp2)不对称偶联中,烷基锆硼反应级数为1级,芳基卤代烃的反应级数为0级,而在C(sp3)–C(sp3)不对称偶联中,烷基锆硼与烷基卤代烃的反应级数均为一级,作者推断反应可能经历了烷基锆硼在光照下还原烷基卤代烃产生烷基自由基的过程,而非传统的双电子氧化加成过程,这一推测也在环丙烷开环的自由基钟的对照实验中也得到了验证。



作者随后通过DFT计算定量探索了详细的反应过程,并支持了前文通过实验归纳得到的反应机理。在对于手性决定步骤的过渡态能量的计算中,预测的对映选择性与实验值相近,通过分析过渡态结构得出了手性二胺类配体通过“氢键锚定,位阻诱导”的方式将平面型的二级烷基硼自由基以单一的优势构型加成到中心金属上,这对于二胺类配体在不对称反应中的性质和手性控制模式提供了新的思考。除此之外,在C(sp3)–C(sp3)不对称偶联反应中,作者还通过计算讨论了添加剂MgCl2对于反应的影响。作者发现MgCl2会与Ni(DME)Br2竞争二胺配体的络合,并且MgCl2与“乙基”二胺配体的结合能力恰好处于镍金属在单配体和双配体的结合能力之间,这使得MgCl2不会破坏镍与单个二胺配体的络合的同时与反应中过量的配体结合,避免其干扰在C(sp3)–C(sp3)不对称偶联反应中的单配体单金属催化模式。


综上,齐湘兵实验室首次实现了烷基锆硼试剂在不对称交叉偶联反应中的广谱性应用,首次发现并验证了烷基锆硼在蓝光LED照射下均裂产生自由基的机制为锆化学领域在自由基偶联反应中的应用提供了新的理论基础。在此基础上,齐湘兵实验室还通过探索发现了C(sp3)–C(sp3)不对称偶联与C(sp3)–C(sp3) 不对称偶联两类反应在形式上极为相近却拥有截然不同的反应过程对二胺类配体在未来不对称催化中的应用提供了新的思路


齐湘兵实验室博士生杨超、2020级PTN学生白松霖为本文第一作者,该论文的其他作者还包括中国医学科学院药物研究所高亚东助理研究员,齐湘兵实验室吴青翠。感谢中国科学院理化技术研究所吴骊珠教授以及慈瑞楠同学在量子产率实验上提供的支持和贡献;感谢中科院上海有机化学研究所汤文军教授在二胺配体合成上提供的建议和技术支持;感谢济南大学刘晓磊博士在紫外-可见光谱实验上提供的帮助;感谢北京大学药学院刘国全研究员以及宦澍雨同学在EPR实验上的贡献。该研究由科技部973项目(2014CB849603)、北京市,清华大学以及国家自然科学基金(82225041)资助,在北京生命科学研究所完成。



论文链接

https://doi.org/10.1016/j.chempr.2023.04.006