Angewandte | 齐湘兵实验室实现了Sarpagine家族生物碱不对称全合成

Sarpagine天然产物是一类提取自具有药用价值的夹竹桃科(Apocynaceae)萝芙木属(Rauwolfia)植物的单帖吲哚生物碱，具有抗癌、抗炎、镇痛等丰富的生物活性。该家族成员具有共同的氮杂[2.2.2]辛烷笼状核心骨架。因其多样的生物活性和结构复杂性，Sarpagine生物碱一直是近几十年来合成化学界的研究热点，吸引了包括Masamune，Tamelen，Kutney，Magnus，Cook，Martin，Takayama，Gaich，Kerr，刘铸晋，祝介平，厍学功，张敏，张洪彬，秦勇，高章华/雷克微等十几个课题组的研究兴趣。齐湘兵实验室一直致力于天然产物的高效仿生合成，在分析sarpagine家族生物碱的结构特点基础上针对核心氮杂[2.2.2]辛烷骨架设计了分子内双羰基交叉氧化偶联反应策略。羰基化合物α位碳之间的氧化偶联反应作为构建Csp³-Csp³键的重要方法因具备无需预官能团化，原子经济，以及产物1,4-二羰基化合物可以多样化官能团转化等优势，在天然产物全合成中有广阔的应用潜力。然而分子内两个不同羰基化合物间的氧化偶联因为羰基邻位氧化电势的差异而存在较多的竞争反应，例如同源二聚(Homocoupling)、Aldol反应、Claisen缩合等等，从而导致反应活性和选择性控制面临巨大挑战。齐湘兵实验室开发了由碘单质(I₂)介导的双羰基分子内交叉氧化偶联反应，实现了氮杂[2.2.2]辛烷笼状骨架的高效构建，并成功应用于sarpagine家族成员(−)-trinervine，(+)-vellosimine，(+)-normacusine B 以及(−)-alstomutinine C的发散式全合成。

作者通过本实验室开发的aza-Achmatowicz/indole cyclization串联反应得到吲哚并氮杂[3.3.1]壬烷中间体2(Angewandte,2019,4988)，再通过1,4加成反应引入Weinreb酰胺侧链，得到氧化偶联前体3。作者首先尝试了文献报道的过渡金属氧化剂例如Cu(II)与Fe(III)盐，以及高价碘试剂(Hypervalent Reagent)例如PIFA与Koser's试剂等参与的氧化偶联策略。但令人失望的是，以上这些反应条件下均不适合该类分子骨架的构建，绝大部分底物很快分解，并且没有任何偶联的产物可以被检测到。在经过大量实验尝试后，作者最终发现碘单质(I₂)以及与其性质相似的互卤化物(Interhalogen)ICl，IBr，均能够在优化后的反应条件下以较高的收率构建C15-C20碳碳单键，从而实现了氮杂[2.2.2]辛烷核心骨架的高效合成。

在氧化偶联产物4的基础上，作者通过Wittig反应，化学选择性地将C16酮羰基转化为烯基醚5。作者在化合物5的基础上，通过Weinreb酰胺的甲基化得到甲基酮6，再经过水解/醛的选择性还原/差向异构反应，实现了(−)-trinervine的不对称全合成(16步)。作者接着从甲基酮6出发，先将酮羰基还原成二级醇8，在通过脱水的方式构建C20的环外双键过程中发现脱水剂Martin sulfurane以专一的区域选择性给出了端烯产物11，而非设计的内烯烃10，作者认为选择性源自于C20-H与C18-H的反应动力学差异。为了实现正确的区域选择性，作者先在二级醇8上引入甲磺酰基，再通过碱性条件下的E2消除成功构建了环外双键(E/Z=1.5:1)。接下来通过水解与还原，最终实现了(+)-vellosimine(17步)与(+)-normacusine B(18步)的不对称全合成。在完成前三者的合成后，作者将目光转向了结构更加复杂，更具挑战性的螺环吲哚天然产物alstomutinine C的全合成上。从烯基醚5出发，先通过化学选择性水解/还原反应得到了伯醇12。在此基础上，作者通过t-BuOCl介导的氧化重排实现了螺环吲哚14的立体选择性构建，新生成的季碳中心为单一构型。在将Weinreb酰胺转化为甲基酮15后，C20的差向异构生成了半缩酮，在将半缩酮转化为缩酮16后，作者利用高化学选择性的酰胺甲基化试剂-四甲基氟化铵(TMAF)，实现了酰胺氮的甲基化，从而通过十九步完成了(−)-alstomutinine C的不对称全合成。

过渡金属氧化剂与碘单质所体现出的巨大活性差异促使作者进一步思考该关键反应过程中的科学问题，并针对双羰基氧化偶联的机理问题进行了进一步的探索。以往的文献报道中，关于烯醇氧化偶联反应的机理主要分为两类，一般认为由过渡金属参与的烯醇氧化通常涉及自由基的生成。而由I₂介导的氧化偶联反应机理一直存在争议(Radical Coupling vs. S_N2)。作者发现在自由捕获剂TEMPO参与的情况下该反应依然可以顺利进行，没有自由基被捕获的产物生成。作者利用亚环丙基酮对1,4-加成的高活性，在Weinreb酰胺偶联位点的临位引入了三元环结构，得到偶联前体26。该底物在LiHMDS/I₂条件下可以顺利生成偶联产物27，而没有生成任何由自由基导致的开环产物。结合TEMPO捕获与自由基钟(Radical Clock)实验的结果，作者推测该转化很可能经历分子内的S_N2反应，而不同于以往文献报道的由过渡金属氧化剂介导的自由基机理。

综上，这一全合成工作不仅为sarpagine家族生物碱的活性研究奠定了物质基础，同时分子内的氧化偶联反应的成功应用也为其他复杂天然产物的全合成提供了新的思路。自由基捕获与自由基钟实验为该反应的机理提供了新的证据。

该项目由齐湘兵实验室2019级PTN项目清华学籍博士研究生张烨完成，其他作者包括已经毕业的张磊博士。齐湘兵高级研究员为本文通讯作者。该项目由科技部，北京市，清华大学以及国家自然科学基金(21971018、82225041)资助，在北京生命科学研究所完成。