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科研进展

2007年4月9日,我所柴继杰博士实验室在《前沿科学》创刊上发表了题为 “Structural basis for histone demethylation by JHDM1” 的论文,该论文报道一种新近发现的组蛋白去甲基化酶JHDM1A的晶体结构。

发布时间:2007/04/09

200749,我所柴继杰博士实验室在《前沿科学》创刊上发表了题为 “Structural basis for histone demethylation by JHDM1 的论文,该论文报道一种新近发现的组蛋白去甲基化酶JHDM1A的晶体结构。

表观遗传学是生命科学中一个普遍而又十分重要的新的研究领域。它不仅对基因表达、调控、遗传有重要作用,而且在肿瘤、免疫等许多疾病的发生和防治中亦具有十分重要的意义。它是生命科学中近年来的一个研究热点,具有广泛深刻的研究和应用前景。JmjC蛋白是最近证明具有组蛋白赖氨酸去甲基化酶活性的一类蛋白。目前证实组蛋白甲基化与去甲基化失平衡与肿瘤发生相关.组蛋白赖氨酸去甲基化酶有可能成为一个新的抗肿瘤治疗靶标。JHDM1蛋白是第一个被发现含有JmjC结构域的组蛋白去甲基化酶,它能够特异性地除去H3赖氨酸36位二甲基化和一甲基化修饰,但是不能去除H3赖氨酸36位三甲基化修饰。如果能从原子水平上揭示JHDM1蛋白家族的催化机理,决定其选择特异性的分子基础,必将加深我们对组蛋白去甲基化作用在肿瘤发生,生长发育中的作用。同时对于设计小分子抑制剂和药物的开发提供重要依据。

通过大量的尝试,研究者获得了适合于X射线晶体衍射分析用的JHDM1A酶自身及其与α-酮戊二酸复合以后的晶体。通过对解出晶体结构的对比分析及基于结构指导的功能试验结果(与北京生命科学研究所的质谱中心合作),发现α-酮戊二酸结合以后JHDM1A蛋白中活性中心附近的一段柔性肽段发生明显的构像变化,而这种变化对于JHDM1A发挥去甲基化活性至关重要。同时功能分析表明位于活性中心高度保守的S145对于区分不同的赖氨酸甲基化程度起重要作用。这些结果对于加深理解依赖于铁和α-酮戊二酸作为辅因子的去甲基化酶机理有重要意义。同时活性中心构像的阐明对于设计抗相关疾病的药物提供了结构依据。

《前沿科学》由科技部主管,科技日报社和北京前沿科学研究所主办,创刊于20073月。

《前沿科学》以推动自主创新、活跃学术气氛、鼓励大胆探索为己任,专事刊载科研人员特别是中青年科学家的学术论文,以求启迪思维、丰富思想、开拓思路,培养和发现更多擅长独立思考、卓有见地的中青年科研人才。宋健院士任编委会主任。编委会成员有丁肇中、王越、王晓东、刘德培、师昌绪、朱经武、朱重远、毕大川、宋健、李政道、李京文、陈佳洱、沈向洋、沈致远、杨乐、杨振宁、张亚勤、张彦仲、张登义、张景安、罗伯特·劳伦斯·库恩、谈自忠、程津培、曾庆存、裴钢。

《前沿科学》参照国际有关惯例,稿件实行编委及专家署名推荐制,只有编委会成员及本刊编辑部或作者邀请的专家才具有推荐人资格,推荐人应为中外某专业领域的名家或获得国内外较高科研奖项、爱惜人才、好为人梯的专家。

该论文的第一作者是韩志富博士,论文的其它作者还有刘培源、张茵,山东大学微生物技术国家重点实验室谷立川博士,质谱中心的李宏和陈涉。论文的通讯作者是柴继杰博士。该项研究为科技部863和北京市科委资助课题。


柴继杰博士(中)、韩志富博士(右)、张茵(左)